Τα πρώτα στοιχεία ύπαρξης ζωής στο Ρέθυμνο χρονολογούνται από την υστερομινωική περίοδο (1350-1250 π.Χ.). Σαν πόλη, η αρχαία "Ρίθυμνα" έφτασε στην ακμή της τον 4ο και 3ο π.Χ.αιώνα, όπως δείχνουν τα χρυσά και ασημένια νομίσματα αυτής της περιόδου. Σταδιακά όμως άρχισε να παρακμάζει, για να φτάσει στα ρωμαϊκά χρόνια να θεωρείται ένα άσημο χωριό. Για τις επόμενες ιστορικές περιόδους (Αραβική και Α'' Βυζαντινή), οι πληροφορίες για την περιοχή είναι ελάχιστες έως ανύπαρκτες. Για τη Β'' Βυζαντινή περίοδο (961-1204 μ.Χ.), υπάρχουν ενδείξεις ότι υπήρχε ένας μικρός οχυρωμένος οικισμός, με την ονομασία "Castell Vecchio".

Μετά τη Δ'' Σταυροφορία (1204), η Κρήτη παραχωρήθηκε στο Βονιφάτιο το Μομφερατικό, ο οποίος την πούλησε σχεδόν αμέσως στους Βενετούς. Μετά από μια ολιγόχρονη κυριαρχία του νησιού από τους Γενουάτες, λόγω ολιγωρίας των Βενετών που άργησαν να την καταλάβουν, η Κρήτη καταλαμβάνεται το 1211 απ'' τους δεύτερους.

Οι Βενετοί σύντομα κατάλαβαν τη σπουδαιότητα της θέσης του Ρεθύμνου, αφού το λιμάνι του διακινούσε σημαντικές ποσότητες εμπορευμάτων. Το 1540, λόγω της επέκτασης της πόλης έξω από τον οικισμό του Castell Vecchio και του επικείμενου τουρκικού κινδύνου, οι βενετικές αρχές αποφάσισαν να περιβάλουν την πόλη με νέο οχυρό περίβολο. Οι αδυναμίες των νέων οχυρωματικών έργων φάνηκαν το 1571, κατά την πειρατική επιδρομή του Ουλούτζ-Αλή, ο οποίος χωρίς την παραμικρή αντίσταση μπήκε στην πόλη και την κατέστρεψε ολοκληρωτικά πυρπολώντας την. Δυο χρόνια αργότερα, το 1573, θεμελιώθηκε η «Φορτέτζα» πάνω στο λόφο του Παλαιόκαστρου, για να μπορεί η πόλη να αντιμετωπίσει καλύτερα επικείμενες επιδρομές και πολιορκίες.

Τελικά το 1646 το Ρέθυμνο έπεσε στα χέρια των Τούρκων, για να ακολουθήσει, μερικά χρόνια αργότερα, η ολοκληρωτική κατάληψη του νησιού. Αυτή θα διαρκέσει μέχρι το 1897, διακοπτόμενη από μια μικρή αιγυπτιακή κατοχή (1830-1840). Σε όλη τη διάρκεια της τουρκικής κατάκτησης, πολλές επαναστάσεις συγκλόνισαν το νησί με αποκορύφωμα την επανάσταση του 1866 και το ολοκαύτωμα του Αρκαδίου.

Το 1897, οι Μεγάλες Δυνάμεις αποφάσισαν την κατοχή του νησιού. Το Ρέθυμνο καταλήφθηκε από τα ρωσικά και πολωνικά στρατεύματα , τα οποία αποχώρησαν το 1907. Το 1908, οι Κρητικοί επωφελούμενοι από τις διεθνείς εξελίξεις κήρυξαν την ένωση της Κρήτης με την Ελλάδα. Αίσιο τέλος δόθηκε στο Κρητικό Ζήτημα το 1913, μετά τους νικηφόρους Βαλκανικούς Πολέμους, οπότε και υπογράφηκε η επίσημη ένωση. Το 1924, οι Τουρκοκρητικοί αναχώρησαν για τη Μικρά Ασία, στο πλαίσιο της Συνθήκης της Λωζάννης, που προέβλεπε την ανταλλαγή των πληθυσμών ανάμεσα στις δύο χώρες. Στη Θέση τους ήρθαν Ελληνες πρόσφυγες από τη Μικρά Ασία.

Κατά το Β'' Παγκόσμιο Πόλεμο, το Ρέθυμνο βομβαρδίστηκε από τους Γερμανούς και πολλά κτήρια καταστράφηκαν. Μετά το τέλος του πολέμου, η φτώχια και οι κακές συνθήκες διαβίωσης ώθησαν πολλούς Ρεθυμνιώτες να αναζητήσουν την τύχη τους στην Αθήνα και το εξωτερικό.
Σήμερα, με την ανάπτυξη του τουρισμού, η παλιά πόλη γνωρίζει ανάκαμψη και αποτελεί πόλο έλξης για τους επισκέπτες από όλον τον Κόσμο.